Minskad impedans i blodflödet i
livmoderartärer hos infertila kvinnor med elektroakupunktur
Elisabet Stener-Victorin[1,4], Urban Waldenström[2], Sven A. Andersson[3] och Matts Wikland[2]
[1]Kvinnokliniken [2]Fertilitetscentrum
Skandinavien. Kvinnokliniken och [3]Fysiologiska institutionen, Göteborgs universitet.
S-413 45 Göteborg, Sverige
[4]Korrespondensadress: Kvinnokliniken, Sahlgrenska sjukhuset, S-413 45 Göteborg, Sverige
Källa: European Society for Human Reproduction and Embryology
För att utvärdera om elektroakupunktur (EA) kan minska en hög impedans i blodflödet i livmoderartärerna, behandlades 10 infertila men i övrigt friska kvinnor med ett pulsatilitetsindex (PI) ≥3,0 i livmoderartärerna med EA i en prospektiv, icke-randomiserad studie. Före inkludering i studien och under hela studieperioden nedreglerades kvinnorna med en gonadotropinfrisättande hormonanalog (GnRHa) för att utesluta eventuella fluktuerande endogena hormoneffekter på PI. Baslinje-PI mättes när serumöstradiol var ≤0,1 nmol/l, och därefter fick kvinnorna EA åtta gånger, två gånger i veckan i 4 veckor. PI mättes igen kort efter den åttonde EA-behandlingen, och ännu en gång 10–14 dagar efter EA-perioden. Hudtemperaturen i pannan (STFH) och i lumbosakralområdet (STLS) mättes under den första, femte och åttonde EA-behandlingen. Jämfört med medelvärdet för baslinje-PI var medelvärdet för PI signifikant reducerat både kort efter den åttonde EA-behandlingen (P < 0,0001) och 10–14 dagar efter EA-perioden (P < 0,0001). STFH ökade signifikant under EA-behandlingarna. Det föreslås att båda dessa effekter beror på en central hämning av den sympatiska aktiviteten.
Nyckelord: elektroakupunktur/pulsatilitetsindex (PI)/transvaginal färgdopplerkurva/blodflöde i livmoderartär
Introduktion
Framgångsrik in vitro-fertilisering (IVF) och embryoåterföring kräver optimal endometrial receptivitet vid tidpunkten för implantation. Impedans i blodflödet i livmoderartärerna, mätt som pulsatilitetsindex (PI) med användning av transvaginal ultraljudsundersökning med pulsad Doppler, har ansetts vara värdefull för att bedöma endometrial receptivitet (Goswamy och Steptoe, 1988; Sterzik et al., 1989; Steer et al., 1992, 1995a,b; Coulam et al., 1995; Tekay et al., 1995). Steer et al. (1992) fann att ett PI ≥3,0 vid tidpunkten för embryoåterföring kunde förutsäga 35 % av fallen där graviditet uteblev. Coulam et al. (1995) observerade inga signifikanta skillnader mellan PI-mätningar utförda på dagen för ägguttag jämfört med PI-mätningar på dagen för embryoåterföring. Detta skulle möjliggöra förutsägelse av icke-receptiva endometrier tidigare i cykeln.
Tidigare studier på råttor har visat ett minskat blodtryck efter elektroakupunktur (EA) med lågfrekvent (2 Hz) stimulering av muskelafferenter (A-δ-fibrer). Det minskade blodtrycket var relaterat till minskad sympatisk aktivitet (Yao et al., 1982; Hoffman och Thoren, 1986; Hoffman et al., 1987, 1990a,b), och åtföljdes av en ökning av β-endorfinkoncentrationen i cerebrospinalvätskan (CSF), vilket tyder på ett kausalt samband med central sympatisk hämning (Cao et al., 1983; Moriyama 1987; Reid och Rubin, 1987). De kardiovaskulära effekterna av akupunkturbehandling medieras troligen av central opioidaktivitet via β-endorfinsystemet från hypotalamus.
Syftet med denna studie var att utvärdera om EA kan minska en hög impedans i livmoderartärerna. Det finns flera tänkbara mekanismer som kan ge denna effekt.
Utöver central sympatisk hämning via endorfinsystemet kan vasodilatation orsakas av stimulering av sensoriska nervfibrer som hämmar det sympatiska utflödet på spinal nivå, eller genom antidroma nervimpulser som frisätter substans-P och kalcitoningen-relaterad peptid från perifera nervterminaler (Jansen et al., 1989; Andersson, 1993; Andersson och Lundeberg, 1995).
Det har antagits att olika störningar i det autonoma nervsystemet, såsom hormonella störningar, kan normaliseras under öronakupunktur (Gerhard och Postneck, 1992). Det har också föreslagits att koncentrationerna av centrala opioider kan reglera funktionen hos hypotalamus-hypofys-ovarieaxeln via det centrala sympatiska systemet, och att ett hyperaktivt sympatiskt system hos anovulatoriska patienter skulle kunna normaliseras genom EA (Chen och Yin, 1991).
Material och metoder
Subjekt, design och PI-mätningar
Studien godkändes av etikkommittén vid Göteborgs universitet och utfördes vid Fertilitetscentrum Skandinavien i Göteborg, en privat IVF-klinik. Alla kvinnor som besökte kliniken för information om IVF/embryoåterföring fick PI i sina livmoderartärer mätt med transvaginal ultraljudsundersökning och pulsade Dopplerkurvor (Aloka SSD 680: Berner Medecinteknik, Stockholm, Sverige). PI-värdet för varje artär beräknades elektroniskt från en jämn kurva anpassad till det genomsnittliga vågformsmönstret över tre hjärtcykler, enligt formeln: PI = (A – B)/medelvärde, där A är den systoliska Doppler-toppfrekvensen, B är den diastoliska slutfrekvensen och medelvärde är den genomsnittliga maximala Doppler-frekvensen över hjärtcykeln. En minskning av PI-värdet anses indikera en minskning av impedansen distalt om mätpunkten (Steer et al., 1990).
Vid den rutinmässiga förberedelsen för deras IVF/embryoåterföring nedreglerades alla kvinnor med en gonadotropinfrisättande hormonanalog (GnRHa) (Suprecur: Hoechst, Tyskland). När deras östradiolkoncentration i serum var <0,1 nmol/l ansågs kvinnorna vara nedreglerade och PI i deras livmoderartärer mättes igen hos de kvinnor som uppvisade ett medel-PI ≥3,0 före nedreglering. Mätningarna utfördes av två av författarna (M.W. och U.W.) mellan kl. 08.30 och 14.30. Dessa tider valdes av praktiska skäl, och även för att minska risken att PI-mätningarna skulle påverkas av dygnsrytmen i blodflödet, vilket nyligen rapporterats av Zaidi et al. (1995). Tre mätningar gjordes på den högra och tre på den vänstra livmoderartären hos varje patient. Innan studien genomfördes var observatörerna väl tränade i PI-mätningar med den använda utrustningen. Steer et al. (1995) har visat att inter- och intra-observatörsvariationer vid vaginal färgdoppler-ultraljud i tränade händer är tillräckligt små för att utgöra en grund för kliniskt tillförlitligt arbete.
PI-mätningar gjordes på alla kvinnor som besökte enheten för en IVF/embryoåterföring mellan november 1992 och februari 1993. Av dessa inbjöds alla infertila men i övrigt friska kvinnor, med ett medel-PI ≥3,0 i livmoderartärerna både före och efter nedreglering, att delta i studien.
Totalt 10 kvinnor tackade ja efter informerat samtycke och de hade en medelålder på 32,3 år (intervall 25–40 år). Infertilitetsdiagnoserna var oförklarlig infertilitet (n = 6), tubarfaktor (n = 3) och polycystiskt ovariesyndrom (n = 1).
Från inkluderingen och framåt hölls kvinnorna på GnRHa och fick ingen annan farmakologisk behandling. Följaktligen hölls deras gonadotropiner och ovariella steroider på en konstant låg koncentration, både vid inkluderingen i studien och under hela studieperioden. PI-förändringar på grund av hormonella fluktuationer undveks därmed.
EA gavs därefter åtta gånger, två gånger i veckan i 4 veckor. Medel-PI i livmoderartärerna mättes (medelvärdet av tre PI på varje sida) direkt efter den åttonde EA-behandlingen och igen 10–14 dagar efter EA-perioden.
Av de 10 inkluderade kvinnorna exkluderades två senare. En av dem, med tubarfaktorinfertilitet, exkluderades eftersom hon började ta mediciner mot sin migrän, vilket kunde ha påverkat hennes PI. Den andra exkluderade kvinnan, med oförklarlig infertilitet, avslutade sin GnRHa-behandling eftersom hon föredrog IVF/embryoåterföring i en naturlig cykel.
Akupunkturbehandling
Det sympatiska utflödet kan hämmas på segmentell nivå och av denna anledning valdes akupunkturpunkter i somatiska segment enligt livmoderns innervation (Th12–L2, S2–S3) (Bonica, 1990).
Nålarna sattes i intramuskulärt till ett djup av 10–20 mm. Syftet med stimuleringen var att aktivera muskel-nerv-afferenter av grupp III. Nålarna roterades för att framkalla ”nålförnimmelse”, ofta beskriven som spänning, domning, stickningar och ömhet, som ibland strålade ut från instickspunkten. Nålarna anslöts sedan till en elektrisk stimulator (WQ-6F: Wilkris & Co. AB, Stockholm, Sverige) i 30 min. Nålarnas placering var densamma hos alla kvinnor (Tabell I).
Tabell 1. Akupunkturpunkter, deras anatomiska position och deras innervation
Punkter* Segmentell innervation
(muskelafferent) Muskellokalisering
BL 23 L1, 2, 3 Erector spinae thoracolumbale
BL 28 L4, 5, S1, 2, 3 Erector spinae lumbosacrale
SP 6 L4, 5, S2, 3 Tibialis posterior på medialsidan
BL 57 S1, 2 Gastrocnemius och m. soleus på dorsalsidan
*Alla var placerade bilateralt.
BL – urinblåsekanalen.
SP – mjältkanalen.
Fyra nålar placerades bilateralt vid de torakolumbala och lumbosakrala nivåerna av erector spinae, och stimulerades med högfrekventa (100 Hz) pulser med 0,5 ms duration. Intensiteten var låg, vilket gav icke-smärtsam parestesi.
Fyra nålar placerades bilateralt i vadmusklerna och stimulerades med lågfrekventa (2 Hz) pulser med 0,5 ms duration. Intensiteten var tillräcklig för att orsaka lokala muskelkontraktioner.
Hudtemperatur
Hudtemperaturen mättes med en digital infraröd termometer (Microscanner D-series: Exergen, Watertown, MA, USA) mellan de applicerade akupunkturnålarna i lumbosakralområdet (25 mm från varje nål), hudtemperatur lumbosakral (STLS), och i pannan, hudtemperatur panna (STFH). Mätningarna gjordes under den första, femte och åttonde EA-behandlingen. De första mätningarna gjordes efter 10 minuters vila, precis före EA, och ansågs vara ”baslinje”. Därefter gjordes ytterligare mätningar av STLS och STFH var sjunde minut under EA och omedelbart efter EA. Rumstemperaturen var konstant under de tre EA-behandlingarna.
Statistik
Variansanalys (ANOVA: Newman-Keuls test) användes för att analysera data.
Resultat
Blodflödesimpedans
Jämfört med medelvärdet för baslinje-PI var medelvärdet för PI signifikant reducerat både kort efter den åttonde EA-behandlingen (P < 0,0001) och 10–14 dagar efter EA-perioden (P < 0,0001) (Figur 1), vid vilken tidpunkt sex kvinnor hade ett medel-PI <2,6 (Tabell II och Figur 2).
Figur 1. Genomsnittligt pulsatilitetsindex (PI) för alla kvinnor före den första elektroakupunkturbehandlingen (EA), omedelbart efter den åttonde EA-behandlingen och 10–14 dagar efter EA-perioden.
*** = signifikanta förändringar (P < 0,0001) jämfört med medel-PI före den första EA-behandlingen.
Figur 2. Det individuella medel-pulsatilitetsindexet (PI) före nedreglering, före den första elektroakupunkturbehandlingen (EA), omedelbart efter den åttonde EA-behandlingen och 10–14 dagar efter EA-perioden.
Tabell II. Det individuella medel-pulsatilitetsindexet (PI) före nedreglering, före den första elektroakupunkturbehandlingen (EA), omedelbart efter den åttonde EA-behandlingen, 10–14 dagar efter EA-perioden samt genomsnittliga medelvärden
Individuella patienter
PI-värde A B C D E F G H Medelvärde
Före nedreglering 3,00 3,00 3,30 3,75 3,90 3,25 3,14 3,33 3,34
Före EA 3,38 3,15 3,27 3,04 3,30 3,50 3,10 3,34 3,26
Efter åtta EA 3,24 2,07 2,37 2,57 2,59 2,80 2,54 3,34 2,68
10–14 dagar efter åtta EA 2,25 2,01 2,40 2,60 2,40 3,84 2,54 3,20 2,65
Den högra och vänstra livmoderartären svarade likartat på EA. Skillnaden i medel-PI mellan de två artärerna var ≤0,3 (icke-signifikant), både före nedreglering, under nedreglering och under hela studieperioden. Det fanns ingen signifikant skillnad i medel-PI för patienter med olika orsaker till infertilitet.
Hudtemperatur
Sammanställda resultat från alla hudtemperaturmätningar presenteras i Figur 3. Jämfört med startpunkten ökade medel-STFH signifikant efter 21 minuters EA (P = 0,02), och direkt efter EA-behandlingarna (P = 0,002). STLS ändrades inte signifikant.
Figur 3. Sammanställda medelvärden av hudtemperatur i pannan (STFH) och hudtemperatur i lumbosakralområdet (STLS) under den första, femte och åttonde elektroakupunkturbehandlingen (EA). * = signifikanta förändringar (P = 0,02) efter 21 min och ** = signifikanta förändringar (P = 0,002) omedelbart efter EA jämfört med tiden precis innan nålarna sattes in. 0 = ”baslinje”.
Diskussion
Det har visats i tidigare studier att ett högt PI i livmoderartärerna är förknippat med en minskad graviditetsfrekvens efter IVF-embryoåterföring (Goswamy et al., 1988; Sterzik et al., 1989; Steer et al., 1992, 1995a,b; Coulam et al., 1995). Resultaten rapporterade av Tekay et al. (1995) stöder hypotesen framförd av Steer et al. (1992) om att den uterina receptiviteten förbättras när PI-värdet ligger mellan 2,0 och 2,99 på dagen för embryoåterföring. När ett högt PI hittas före embryoåterföring i en stimulerad cykel är behandlingsalternativen få. Goswamy et al. (1988) provade framgångsrikt förbehandling med exogena östrogener i nästa cykel, men deras resultat har inte verifierats av andra. Det har föreslagits att embryona bör frysas, tinas och återföras i en ostimulerad cykel (Goswamy et al., 1988; Steer et al., 1992, 1994), men det finns litet stöd för hypotesen att PI skulle vara lägre under dessa förhållanden.
I experiment på spontant hypertensiva råttor inducerade EA vid låg frekvens (2–3 Hz) ett långvarigt, signifikant fall i blodtryck som var förknippat med minskad aktivitet i sympatiska fibrer (Yao et al., 1982; Hoffman och Thoren, 1986; Hoffman et al., 1987, 1990a,b). En minskning i sympatisk aktivitet verkar vara generaliserad. I mikroneurografiska studier på människor resulterade EA i de övre extremiteterna i en initial ökning och sedan en minskning av aktiviteten i sympatiska efferenter i n. tibialis, med en parallell ökning av hudtemperaturen (Moriyama, 1987). Kaada (1982) rapporterade att transkutan stimulering av akupunkturpunkter i handen ökade hudtemperaturen och gav smärtlindring i extremiteter som led av Raynauds fenomen. Kaada (1982) fann också att elektrisk stimulering av handpunkter för akupunktur hos patienter med ischemiska tillstånd i de nedre extremiteterna ökade hudtemperaturen i de nedre extremiteterna och eventuellt förbättrade läkningen av långvariga sår. Det har noterats hos både djur och människor att EA har större effekter på patologiska tillstånd, t.ex. hypertoni eller hypotoni, medan normalt blodtryck endast ändras obetydligt (Yao et al., 1982; Hoffman och Thoren, 1986; Hoffman et al., 1987, 1990a,b).
Mekanismerna för sympatisk hämning efter EA är dåligt förstådda. Baserat på djurexperiment föreslog Hoffmann och Thoren (1986) samt Hoffman et al. (1987, 1990a,b) att elektrisk stimulering av muskelefferenter som innerverar ergoreceptorer ökar koncentrationen av β-endorfin i CSF. De fann stöd för hypotesen att det hypotalamiska β-endorfinerga systemet har hämmande effekter på det vasomotoriska centrat, och därigenom en central hämning av sympatisk aktivitet. Det har föreslagits att denna centrala mekanism, som involverar hypotalamiska och hjärnstamssystem, är viktig för att ändra den nedåtgående kontrollen av många olika organsystem, inklusive det vasomotoriska systemet (Andersson, 1993; Andersson och Lundeberg, 1995).
I denna studie var PI i livmoderartärerna signifikant minskat kort efter den åttonde EA-behandlingen och förblev signifikant minskat 10–14 dagar efter EA-perioden. Dessa fynd tyder på att en serie EA-behandlingar ökar blodflödet i livmoderartären. En annan effekt som observerades i denna studie var den signifikant ökade STFH under EA-behandlingarna.
Den mest troliga orsaken till dessa effekter är en minskad tonisk aktivitet i de sympatiska vasokonstriktorfibrerna till livmodern och en inblandning av de centrala mekanismerna med generell hämning av det sympatiska utflödet, i enlighet med tidigare observerade EA-effekter (Kaada, 1982; Yao et al., 1982; Cao et al., 1983; Hoffman och Thoren, 1986; Hoffman et al., 1987, 1990a,b; Moriyama, 1987; Reid och Rubin, 1987; Jansen et al., 1989).
Sammanfattningsvis visade den nuvarande studien en minskning av PI i livmoderartärerna efter EA-behandling. Randomiserade studier på ett större antal patienter behövs för att verifiera dessa resultat och för att utesluta ospecifika effekter.
Referenser
Andersson, S.A. (1993) The functional background in acupuncture effects. Scand J. Rehab, Med. Suppl., 29, 31-60.
Andersson, S.A. och Lundeberg, T. (1995) Acupuncture – from empiricism to science: functional background to acupuncture effects in pain and disease. Med. Hypoth., 45, 271-281.
Bonica, J. (1990) The Management of Pain, vol. 1, 2nd edn, revised. Lea & Febiger, Philadelphia, London, 156 s.
Cao, X.D., Xu, S.F. och Lu, W.X. (1983) Inhibition of sympathetic nervous system by acupuncture. Acupuncture Electro-Ther. Res. Int. J., 8, 25-35.
Chen, B.Y. och Jin, Y. (1991) Relationship between blood radioimmunoreactive beta-endorphin and hand skin temperature during the electro-acupuncture induction of ovulation. Acupuncture Electro-Ther. Res. Int. J., 16, 1-5.
Coulam, C.B., Stern, I.J., Soenksen, D.M., Britten, S. och Bustillo, M. (1995) Comparison of pulsatility indices on the day of oocyte retrieval and embryo transfer. Hum. Reprod., 10, 82-84.
Goswamy, R.K. och Steptoe, P.C. (1988) Doppler ultrasound studies of the uterine artery in spontaneous ovarian cycles. Hum. Reprod., 3, 721-726.
Goswamy, R.K., Williams, G. och Steptoe, P.C. (1988) Decreased uterine perfusion – cause of infertility. Hum. Reprod., 3, 955-959.
Gerhard, I. och Postneck, F. (1992) Auricular acupuncture in the treatment of female infertility. Gynecol. Endocrinol., 6, 171-181.
Hoffmann, P. och Thoren, P. (1986) Long-lasting cardiovascular depression induced by acupuncture-like stimulation of the sciatic nerve in unanaesthetized rats. Effects of arousal and type of hypertension. Acta Physiol., Scand., 127, 119-112.
Hoffman, P., Friberg, P., Ely, D. och Thoren, P. (1987) Effect of spontaneous running on blood pressure, heart rate and cardiac dimension in developing and established spontaneous hypertension in rats. Acta Physiol., Scand., 129, 535-542.
Hoffman, P., Skarphedinsson, J.O., Delle, M. och Thoren, P. (1990a) Electrical stimulation of the gastrocnemius muscle in spontaneously hypertensive rat increases the pain threshold: role of different serotonergic receptors. Acta Physiol., Scand., 138, 125-131.
Hoffman, P., Terenius, L. och Thoren, P. (1990b) Cerebrospinal fluid immunoreactive beta-endorphin concentration is increased by long-lasting voluntary exercise in the spontaneously hypertensive rat. Regul. Pept., 28, 233-239.
Jansen, G., Lundeberg, T., Kjartansson, J. och Samuelsson, U.E. (1989) Acupuncture and sensory neuropeptides increase cutaneous blood flow in rats. Neurosci. Lett., 97, 305-309.
Kaada, B. (1982) Vosodilatation induced by transcutaneous nerve stimulation in peripheral ischemia (Raynaud’s phenomenon and diabetic polyneuropathy), Eur. Heart J., 3, 303-314.
Moriyama, T. (1987) Microneurographic analysis of the effects of acupuncture stimulation on sympathetic muscle nerve activity in humans: excitation followed by inhibition. Nippon Seirigaku Zasshi., 49, 711-721.
Reid, J.L. och Rubin, P.C. (1987) Peptides and central neural regulation of circulation. Physiol. Rev., 67, 725-749.
Steer, C.V., Campbell, S., Pampiglione. J.S. et al. (1990) Transvaginal colour flow imaging of uterine arteries during the ovarian and menstrual cycles. Hum. Reprod., 5, 391-395.
Steer. C.V., Campbell, S., Tan, S.L. et al. (1992) The use of transvaginal colour flow imaging after in vitro fertilization to identify optimum uterine conditions before embryo transfer. Fertil. Steril., 57, 372-376.
Steer, C.V., Tan. S.L., Mason, B.A. och Campbell, S. (1994) Midluteal-phase vaginal color Doppler assessment of uterine artery impedance in a subfertile population. Fertil. Steril., 61, 53-58.
Steer, C.V., Williams, J., Zaidi, J., Campbell, S. och Tan, S.L. (1995a) Intra-observer, interobserver, interultrasound transducer and intercycle variation in colour Doppler assessment of uterine artery impedance. Hum. Reprod., 10, 479-481.
Steer, C.V., Tan. S.L., Mason, B.A. och Campbell, S. (1995b) Vaginal color Doppler assessment of uterine artery impedance correlates with immunohistochemical markers of endometrial receptivity required for the implantation of an embryo. Fertil., Steril., 61, 101-108.
Sterzik, K., Hütter, W., Grab, D. et al. (1989) Doppler sonographic findings and their correlation with implantation in an in vitro fertilizalion program. Fertil. Steril., 52, 825-828.
Tekay, A., Martikainen, H. och Jouppila, P. (1995) Blood flow changes in uterine and ovorian vasculature, and predictive value of transvaginal pulsed colour Doppler ultrasonography in an in-vitro fertilization programme. Hum. Reprod., 10, 688-693.
Yao. T., Andersson, S. och Thoren, P. (1982) Long-lasting cardiovascular depressor response following sciatic stimulation in SHR. Evidence for the involvement of central endorphin and serotonin systems. Brain Res., 244, 295-303.
Zaidi, J., Jurkovic. D., Campbell, S. et al. (1995) Description of circadian rhythm in artery blood flow during the peri-ovulatory period. Hum. Reprod., 10, 1642-l646.
Mottaget den 27 juni 1995; antaget den 20 mars 1996
